编译 | 施怿

审校 | 吴非

众所周知，性行为是艾滋病病毒传播的主要方式之一。但是，HIV是如何穿过生殖器粘膜，最终抵达免疫系统中的靶细胞的？我们却知之甚少。在先前的研究中，科学家主要从生化指标或形态学的角度去研究HIV传播的过程。

在《细胞·报告》（Cell Reports）杂志最新发表的一项研究中，来自法国第五大学的研究人员在他们构建的体外尿道粘膜模型中，运用实时成像技术，首次直观地看到了HIV在性行为中的传播过程。

“我们对HIV侵入人体组织的过程有着宏观的认识，但直接追踪活体组织中真实发生的情况是与前者完全不同的。令人惊喜的是，这项技术使得我们对整个过程中的每一步都有清晰的认识，”这篇论文的主要作者，巴黎第五大学的分子生物学家Morgane Bomsel说。

研究人员用绿色荧光蛋白标记HIV。当HIV感染T细胞时，如下面的视频所示，T细胞也能呈现绿色荧光。

HIV感染的T细胞

但是，正常情况下，你的T细胞显然不会通过性交行为进入性伴侣的体内。这是因为生殖器官中有一层上皮细胞起到屏障作用。那么，T细胞中的HIV是如何穿越上皮细胞，感染性伴侣的呢？视频为我们展现了这一过程。

在视频中，被绿色荧光蛋白标记的HIV感染的T细胞，与重建的尿道黏膜组织上皮细胞（蓝色）相遇。当被感染的T细胞和上皮细胞接触时，会形成一种在细胞表面突出的病毒学突触（virological synapse）结构。

T细胞细胞膜的重排刺激了可感染的HIV的产生，后者在视频中以绿色荧光点呈现。然后，就像科幻片里冲击枪发出的绿色荧光射线一样，病毒颗粒在电光火石之间通过突触穿过了黏膜上皮细胞。

值得注意的是，在这一过程中上皮细胞并没有被感染：病毒只是通过胞吞作用被裹在小泡里穿过了细胞。

而一旦它像这样穿过了整个上皮细胞层，就会被基质中的巨噬细胞所捕获。在观察影像的过程中，研究团队注意到一个惊人的现象：被感染的T细胞似乎直接瞄准了位于巨噬细胞之上的上皮细胞。“巨噬细胞就在那里静止不动，好像早就准备好了一样，只要病毒一从上皮细胞中逃逸出来，它就接收它们。这种现象让我们认识到突触总是在刚好位于巨噬细胞之上的上皮细胞上形成，这表明在巨噬细胞和上皮细胞之间确实存在相互作用。在此之前我们从没有观察到这样的影像，”Bomsel说。

被感染的T细胞（绿色）通过形成病毒学突触的方式使HIV颗粒被包裹在小泡中穿过上皮细胞层（蓝色）到达基质，随后这些病毒颗粒被等在基质中的巨噬细胞（红色）所捕获。

一两个小时后，一旦病毒产生和流出的过程结束，两个细胞的接触过程也结束，受感染的T细胞继续运动，寻找下一个感染对象。

被感染的T细胞移动并寻找下一个目标

这些被感染的T细胞存在于所有类型的生殖器官感染中。虽然游离病毒可以在黏膜的细胞间隙中游走，但它们穿透粘膜的效率比细胞内的病毒低得多，后者可以利用病毒学突触和胞吞作用穿越整个粘膜上皮细胞层。

HIV通过性行为传播的过程。1：被感染的T细胞（绿色）与新宿主上皮细胞（蓝色）接触。2：病毒学突触形成。3：HIV（绿色圆点）感染基质中的巨噬细胞（红色）。4：被感染的巨噬细胞释放病毒颗粒（黄色圆点）。5：HIV（红色圆点）长期潜伏在巨噬细胞中。

在接下来的20天里，这些巨噬细胞会继续产生并释放病毒，随后它们就进入了不产生病毒的潜伏状态，但病毒依然储存在这些巨噬细胞中。这为艾滋病治疗方案的研发带来了新的挑战：相比于已得到广泛研究的、HIV潜伏在血液T细胞里的过程，病毒经由生殖器粘膜进入巨噬细胞的过程的发生时间要早得多。

“一旦病毒潜伏在免疫细胞中，想要根除就会让情况变得非常复杂，”Bomsel说。虽然使用抗逆转录病毒疗法可以使病毒保持潜伏状态，但是一旦停止这种疗法，病毒就会停止潜伏并继续传播，“因此，我建议在感染病毒的早期就采取措施来避免病毒进入这种潜伏状态，这也是为什么我认为在粘膜上发挥作用的疫苗才是患者真正需要的。因为我们不能等。”

这是她的研究团队已经着手研究的课题。“我们正在想办法净化那些储存了病毒的细胞，因为一旦能够迫使病毒从这些细胞中出来，我们就能杀死它们。我们的另一部分工作是开发一种粘膜艾滋病毒疫苗，”她说。“这是个非常复杂的研究领域，但我认为它很重要。”

原始论文：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)30570-9

参考链接：

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-05/cp-wha050218.php